Schlagwort: DNA
Insights from our genome and epigenome will help prevent, diagnose and treat cancer
A global assessment of cancer genomic alterations in epigenetic mechanisms
Muhammad A Shah, Emily L Denton, Cheryl H Arrowsmith, Mathieu Lupien and Matthieu Schapira
Abstract
Background
The notion that epigenetic mechanisms may be central to cancer initiation and progression is supported by recent next-generation sequencing efforts revealing that genes involved in chromatin-mediated signaling are recurrently mutated in cancer patients.
Results
Here, we analyze mutational and transcriptional profiles from TCGA and the ICGC across a collection 441 chromatin factors and histones. Chromatin factors essential for rapid replication are frequently overexpressed, and those that maintain genome stability frequently mutated. We identify novel mutation hotspots such as K36M in histone H3.1, and uncover a general trend in which transcriptional profiles and somatic mutations in tumor samples favor increased transcriptionally repressive histone methylation, and defective chromatin remodeling.
Conclusions
This unbiased approach confirms previously published data, uncovers novel cancer-associated aberrations targeting epigenetic mechanisms, and justifies continued monitoring of chromatin-related alterations as a class, as more cancer types and distinct cancer stages are represented in cancer genomics data repositories.
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A Mitochondrial Paradigm of Metabolic and Degenerative Diseases, Aging, and Cancer: A Dawn for Evolutionary Medicine
Progressive increase in mtDNA 3243A>G heteroplasmy causes abrupt transcriptional reprogramming
Wallace hypothesized mitochondrial dysfunction as a central role in a wide range of age-related disorders and various forms of cancer. Steadily rising increases in mitochondrial DNA mutations cause abrupt shifts in diseases. Discrete changes in nuclear gene expression in response to small increases in DNA mutant level are analogous to the phase shifts that is well known in physics: As heat is added, the ice abruptly turns to water or with more heat abruptly to steam. Therefore, a quantitative change that is an increasing proportion of mitochondrial DNA mutation results in a qualitative change which coordinate changes in nuclear gene expression together with discrete changes in clinical symptoms.
Variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of stem cell divisions
Tomasetti and Vogelstein show that the lifetime risk of cancers of many different types is strongly correlated with the total number of divisions of the normal self-renewing cells maintaining that tissue’s homeostasis. These results suggest that only a third of the variation in cancer risk among tissues is attributable to environmental factors or inherited predispositions. The majority is due to bad luck, that is, random mutations arising during DNA replication in normal, noncancerous stem cells.
Quantum entanglement between the electron clouds of nucleic acids in DNA
Rieper, Anders and Vedral modelled the electron clouds of nucleic acids in a single strand of DNA as a chain of coupled quantum harmonic oscillators with dipole-dipole interaction between nearest neighbours. As a main result, the entanglement contained in the chain coincides with the binding energy of the molecule. Derived in the limit of long distances and periodic potentials analytic expressions linking the entanglement witnesses to the energy reduction due to the quantum entanglement in the electron clouds.
Three-dimensional super-resolution microscopy of the inactive X chromosome territory reveals a collapse of its active nuclear compartment harboring distinct Xist RNA foci
Abstract
Background
A Xist RNA decorated Barr body is the structural hallmark of the compacted inactive X territory in female mammals. Using super-resolution three-dimensional structured illumination microscopy (3D-SIM) and quantitative image analysis, we compared its ultrastructure with active chromosome territories (CTs) in human and mouse somatic cells, and explored the spatio-temporal process of Barr body formation at onset of inactivation in early differentiating mouse embryonic stem cells (ESCs).
Results
We demonstrate that all CTs are composed of structurally linked chromatin domain clusters (CDCs). In active CTs the periphery of CDCs harbors low-density chromatin enriched with transcriptionally competent markers, called the perichromatin region (PR). The PR borders on a contiguous channel system, the interchromatin compartment (IC), which starts at nuclear pores and pervades CTs. We propose that the PR and macromolecular complexes in IC channels together form the transcriptionally permissive active nuclear compartment (ANC). The Barr body differs from active CTs by a partially collapsed ANC with CDCs coming significantly closer together, although a rudimentary IC channel system connected to nuclear pores is maintained. Distinct Xist RNA foci, closely adjacent to the nuclear matrix scaffold attachment factor-A (SAF-A) localize throughout Xi along the rudimentary ANC. In early differentiating ESCs initial Xist RNA spreading precedes Barr body formation, which occurs concurrent with the subsequent exclusion of RNA polymerase II (RNAP II). Induction of a transgenic autosomal Xist RNA in a male ESC triggers the formation of an ‘autosomal Barr body’ with less compacted chromatin and incomplete RNAP II exclusion.
Conclusions
3D-SIM provides experimental evidence for profound differences between the functional architecture of transcriptionally active CTs and the Barr body. Basic structural features of CT organization such as CDCs and IC channels are however still recognized, arguing against a uniform compaction of the Barr body at the nucleosome level. The localization of distinct Xist RNA foci at boundaries of the rudimentary ANC may be considered as snap-shots of a dynamic interaction with silenced genes. Enrichment of SAF-A within Xi territories and its close spatial association with Xist RNA suggests their cooperative function for structural organization of Xi.
Forscher des HIPS und des HZI finden neues Antibiotikum gegen gram-negative Bakterien
Die Erreger von Infektionserkrankungen Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumanii und Pseudomonas aeruginosa haben zwei große Gemeinsamkeiten: Sie gehören zu den sogenannten gram-negativen Bakterien und sind in Krankenhäusern besonders gefürchtet. Wissenschaftler des Helmholtz-Instituts für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS) und des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) in Braunschweig haben nun ein potenzielles neues Antibiotikum entdeckt, das gegen diese schwer zu bekämpfenden Bakterien wirkt. Ihre Ergebnisse veröffentlichten die Forscher im renommierten Journal Angewandte Chemie International Edition.
Immer mehr Keime entwickeln Resistenzen gegen Antibiotika, sodass diese einstigen Wunderwaffen ihre Wirkungskraft verlieren. Vor allem in Krankenhäusern stellt die steigende Anzahl resistenter Keime das Personal vor große Probleme und ist eine große Gefahr für die Patienten. „Am schwierigsten zu behandeln ist die Gruppe der gram-negativen Bakterien. Diese besitzen zwei Zellmembranen. Potenzielle Wirkstoffe müssen durch beide hindurch, um eine Wirkung zu erzielen“, sagt Prof. Rolf Müller, Geschäftsführender Direktor des HIPS. Dadurch sind die Anforderungen an mögliche Wirkstoffe wesentlich komplexer als bei den gram-positiven Bakterien, die nur eine Zellmembran besitzen.
Trotz der komplexen Anforderungen ist es Müller und seinen Kollegen aus der Abteilung „Mikrobielle Naturstoffe“ am HIPS und „Mikrobielle Wirkstoffe“ am HZI gelungen, aus dem Myxobakterium Cystobacter sp. einen Stoff zu isolieren, der auch gegen gram-negative Bakterien wirkt. „Wir haben eine aus chemischer Sicht vollkommen neue Stoffklasse entdeckt, die wir Cystobactamide getauft haben“, sagt Müller. „In Experimenten haben wir gezeigt, dass diese gegen die gram-negativen Bakterien Escherichia coli und Acinetobacter baumannii wirksam sind.“ Die Wirkstoffe sind also in der Lage, die doppelte Zellmembran zu durchdringen und die Bakterien so bekämpfen.
Auch wie sie ihre Wirkung entfalten, konnten die Wissenschaftler bereits zeigen. „Wir konnten nachweisen, dass die Cystobactamide als Gyrasehemmer fungieren: Sie verhindern, dass die DNA der Bakterien platzsparend wie ein verdrillter Gartenschlauch verdichtet werden kann“, erläutert Müller. Wird dieser Vorgang gestört, kann die DNA auch nicht mehr korrekt abgelesen werden, und der Stoffwechsel wird entscheidend behindert.
Gyrasehemmer an sich sind nichts Neues. Ganz im Gegenteil: Viele der bisherigen und wirksamsten Antibiotika basieren auf diesem Prinzip. „Allerdings konnten wir erstmals einen Wirkstoff aus Naturstoffen gewinnen, der so funktioniert“, sagt Müller. Das Potenzial der bekannten, chemisch hergestellten Gyrasehemmer ist praktisch ausgeschöpft. Sie können nach jahrzehntelanger Verbesserung nicht weiterentwickelt werden. In der neuen Stoffklasse der Cystobactamide hingegen gibt es noch vielfältige Optimierungsmöglichkeiten. „Wir hoffen, durch chemische Veränderungen vor allem die Wirkung gegen gram-negative Bakterien weiter verstärken und verbreitern zu können“, erklärt Müller. „Sollte uns das gelingen, sind Cystobactamide ein echter Hoffnungsträger im Kampf gegen Krankenhauskeime und andere gram-negative Bakterien.“
Originalpublikation in Angewandte Chemie International Edition:
Baumann, S., Herrmann, J., Raju, R., Steinmetz, H., Mohr, K. I.,
Hüttel, S., Harmrolfs, K., Stadler, M. and Müller, R. (2014):
„Cystobactamids: Myxobacterial Topoisomerase Inhibitors Exhibiting
Potent Antibacterial Activity“. DOI: 10.1002/anie.201409964
<http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201409964/full>